درمان و پروفیلاکسی عفونت های باکتریال

درمان و پروفیلاکسی عفونت های باکتریال :

ساخت واکسن ها و داروهایی که از عفونت‌های باکتریال پیشگیری نموده یا آنها را درمان می‌کنند یکی از پیشرفت های اصلی در زمینه بهبود کمیت و کیفیت زندگی انسانها در قرن بیستم است.

داروهای ضد میکروبی � پرمصرف ترین انواع دارو ها در سراسر جهان هستند در صورت استفاده صحیح این داروها نجات‌بخش حیات هستند با این حال استفاده نابجا باعث افزایش هزینه عوارض تداخلات دارویی بسیار مقاومت دارویی و بی ارزش شدن این داروهای با ارزش می گردد.

استفاده منطقی از داروهای ضد میکروبی به فهم 1- نحوه عملکرد طیف اثر، فارماکوکینتیک ، فارماکودینامیک ، سمیت ها و تداخلات

2-مکانیزم های مقاومت باکتریها

3- استراتژی های قابل استفاده توسط پزشکان جهت محدود کردن مقاومت بستگی دارد به علاوه عوامل مربوط به بیمار ، مثل محل عفونت سایر داروهای مصرفی آلرژی ها و وضعیت ایمنی و ترشحی میزبان برای اخذ تصمیم درمانی مناسب اهمیت حیاتی دارد.

این فصل اطلاعات ویژه لازم جهت انتخاب آگاهانه داروهای ضد باکتری را ارائه می دهد.

نحوه عملکرد :

داروهای ضد باکتری مثل تمام داروهای ضد میکروبی علیه اهداف منحصر به فردی که در سلولهای پستانداران وجود ندارند طراحی شده اند.

هدف محدود ساختن مسمومیت میزبان و به حداکثر رساندن فعالیت شیمی درمانی انحصاری در مقابل میکروب مهاجم می باشد.

داروهای باکتریسیدال باکتری هایی که در طیف فعالیت آنها قرار دارند را می کشند و داروهای باکتری و استاتیک فقط در رشد باکتری ها را مهار می نمایند.

با اینکه فعالیت باکتریو استاتیک �ت درمان اغلب عفونت ها کافی است اما در بیماران دچار تغییر سیستم‌های ایمنی مانند نوتروپنی ) کانونهای حفاظت شده عفونت ( مانند اندوکاردیت یا مننژیت )یا عفونتهای خاص مانند ( باکتریمی استافیلوکوک اورئوس ) ممکن است برای حلاج به فعالیت باکتری یسیدال نیاز باشد.

نحوه عملکرد این داروهای ضد باکتری مورد بحث در این فصل خلاصه شده اند.

مهار ساخت دیواره سلولی:

یکی از تفاوت‌های اصلی ما بین سلول های پستانداران و باکتریها وجود یک دیواره ساخت خارج از غشای سلولی باکتریها است دیواره سلول را از پارگی اسمزی نتیجه هیپراسمولالیتی معمول سلولها در حدود ۲۰ اتمسفر نسبت به محیط میزبان است حفظ می کنند.

همچنین باعث استحکام و مقاومت دیواره سلولی به پارگی اسمزی در هر دو نوع باکتری گرم مثبت و منفی میشود پیتیدوگلیکان ، یک کیسه بزرگ احاطه کننده باکتری است کیسه ها با پیوندهای کووالانسی متصل در باکتری های گرم مثبت پپتیدوگلیکان تنها نای خارج از غشای سلولی و ضخیم است 20 تا 80 نانومتر ) در باکتری های گرم منفی یک غشای خارجی بعد از لایه پپتیدوگلیکان نازک یک نانومتر قرار دارد.

عوامل شیمی درمانی موثر در هر مرحله ساخت سرهم بندی یا اتصال پپتید و گلیکان منجر به من رشد سلول و مرگ سلول در اکثر موارد می‌شود پپتیدوگلیکان از 1- یک استخوان بندی از دو قند متناوب،N- استیل گلوکز آمین و N-استیل مورامیک اسید

2-یک زنگیره متشکل از 4 اسید آمینه که از استخوان بندی مشتق میشود ( پپتیدهای مادر )

3- یک پل پپتیدی که زنجیره های پپتیدی را به یکدیگر متصل می‌کند تشکیل شده اند پپتیدوگلیکان با اضافه شدن چند زیر واحد یک بند با پنج اسید امینه متصل به آن که در سی تو پلاس هم بندی شده اند از طریق رسمی به سطح سلول هم شده‌اند شکل می گیرد.

متعاقب شکستن اسید آمینه انتهایی پپتید مادر �صال رخ می دهد عملاً تمام آنتی بیوتیک هایی که جلوی ساخت دیواره سلولی را می‌گیرند باکتریسیدال هستند یعنی نهایتاً منجر به مرگ سلول از طریق لیز اسموتیک �‌شوند.

با این حال یک قسمت عمده از دست رفتن تمامیت دیواره سلولی در حین درمان با داروهای موثر بر دیواره سلولی ناشی از آنزیم های تغییر شکل دهنده دیوار سلولی از منشأ خود باکتری ( اتولیزین ها ) می‌باشد که با شکافتن پیوندی های پپتیدو گلیکان در سیر طبیعی رشد سلول اثر می گذارند.

در حضور عوامل ضد باکتری که مانع رشد دیواره سلولی می شوند اتولیز بدون بازسازی طبیعی مجدد دیواره سلولی رخ داده و منجر به تضعیف دیواره سلولی و در نهایت لیز سلول می گردد.

داروهای ضد باکتری به طرق مختلف توضیح داده می شود جلوی ساخت دیواره سلول را می گیرند.

باسیتراسین : باسیتراسین ، یک آنتی بیوتیک پپتیدی حلقوی ، مانع تبدیلی حامله لیپیدی بهنام فعال خود می شوند قسمت های فرعی پپیتدوگلیکان سیتوپلاسمی محلول در آب را از طریق غشاء سلولی به خارج سلول هدایت می کند.

گلیکوپپتیدها :

گلیکوپپتیدها ( وانکومایسین و تیکو پلانین و تلاوانسین ( لیپوگلیکوپپتید) آنتی بیوتیک هایی با وزن مولکولی بالا هستند که به قسمت دی -آلانین – دی – آلانین انتهایی پپتید مادر متصل میشوند ، درحالی که زیر واحدها خارج از غشاء سلولی بوده ولی هنوز  به حامل لیپیدی متصل هستند.

این اتصال از نظر فضایی مانع اضافه شدن واحدهای فرعی به استخوان بندی پپیتدوگلیکان میشوند.

آنتی بیوتیک های بتالاکتام :

آنتی بیوتیکهای بتالاکتام ( پنی سیلین ها ، سفالوسپورین ها ، کارباپنم ها و مونوباکتام ها که مشخصه آنها یک حلقه ۴ عضوی بتالاکتام است از واکنش اتصال که ترانس پپتیداسیون نامیده میشود ممانعت میکنند.

انرژی لازم جهت اتصال یک پل پپتید از پپتیدمادر یک زیر واحد پپتیدوگلیکان به دیگری ، از شکستن انتهای دی -آلانین پپتید مادر زیر واحد تأمین میشود .

بعد اسید آمینه پل توسط آنزیم های ترانس پپتیداز به آخرین دی -آلانین متصل میشود .

حلق بتالاکتام آنتی بیوتیک یک اتصال کووالانسی غیر قابل برگشت اسیل با آنزیم ترانس پپتیداز ایجاد کرده ( احتمالا به دلیل شباهت فضایی آنتی بیوتیک با هدف دی آلانین – دی – آلانین آنزیم ، جلوی واکنش اتصال را میگرد.

ترانس پپتیدازها و آنزیم های مشابه که در ایجاد پیوندهای عرضی نقش دارند ، پروتئین های متصل شونده به پنی سیلین ( PBP )  نامیده میشوند چون همگی جایگاه فعالی دارند که به آنتی بیوتیک های بتالاکتام متصل میشوند .

مهاری ساخت پروتئین:

اکثر داروهای ضد باکتری که از ساخت پروتئین ممانعت می‌کنند با ریبوزوم باکتری در تعامل هستند تفاوت ترکیب ریبوزومهای باکتری و پستانداران �عث عمل انتخابی این ترکیبات می‌شود.

آمینو گلیکوزیدها : آمینوگلیکوزیدها ( جنتامایسین ، کانامایسین ، توبرایسین ، استرپتومایسین ، نئومایسین و آمیکاسین ) گروهی از مواد هستند که ارتباط ساختاری داشته و شامل سه قند هگزوز متصل به هم میباشند .

آنها با اتصال غیر قابل برگشت به زیر واحد 30S ریبوزوم باکتری و جلوگیری از انتقال پپتیدیل RNA از جایگاه Aبه P تاثیر باکتریسید دارند.

برداشت آمینوگلیکوزیدها و نفوذ آنها از طریق غشاء سلولی ، یک روند هوازی وابسته به انرژی است .پی در محیط غیر هوازی ، فعالیت امینو گلیکوزید شدیدا کاهش می یابد .

اسپکتینومایسین ، یک آنتی بیوتیک آمینوکیکلیتول هم روی زیر واحد ۳۰S عمل میکند ولی مکانیسم عمل آن متفاوت با سایر امینوگلیکوزیدهاست و بیشتر باکتریوستاتیک است تا باکتری سیدال .